2012年07月

Idiopathic dilated cardiomyopathy in infant . 「小児拡張型心筋症」について Lecture on pregnancy by Dr. Mizutani,ドクター水谷のお産講座No4

 No4 lecture: Idiopathic dilated cardiomyopathy in infant


 Idiopathic dilated cardiomyopathy in infant is very difficult name to understand the disease. In brief, the heart does not work due to the damage of its muscle and then the heart does not push out the blood into the vessels. Therefore blood
circulation in the body does not work properly. Idiopathic dilated
cardiomyopathy is one of the serious heart diseases.

It is even more serious problem if this disease occurred in the baby. The heart
disease in baby means that the baby cannot live long and the whole life of the
baby will be affected by the disease. Although the etiology of this disease is
still unknown, the disease is identified after the happy birth possibly the damage
of heart muscle during fetal life. Recently as known that obstetricians are
able to monitor the fetus by 4 D echo in the uterus. However the disease is
identified after birth suggesting that fetal life is very important for this disease.
 In other words any medications during pregnancy should be considered in
relation to the possible effects on the fetal heart.


 Drugs used in pregnancy for the treatment of preeclampsia and preterm labor
are known to have toxic effects on fetal (pup’s) heart muscle. They are both
beta-2 stimulant such as terbutaline an ritodoline and magnesium sulfate.
Both drugs are known to be toxic to the pup heart.
 Last year, FDA prohibited the use of terubutaline (beta-2 stimulant) more than
 72 hours for treating preterm labor because of the risk of possible toxic effects
on maternal heart. We are concerned about the negative effects of beta-2
stimulant on fetal heart, since the drug can easily cross over placenta and reach
to the fetus.
 The needs of treatment for preeclampsia and preterm labor obliged us to use
both drugs. Without the use of both drugs we are not able to treat both
preeclampsia and preterm labor and to save the fetus. Obstetricians are in
a dilemma for saving the lives of both mother and fetus simultaneously in
this acute disease conditions.


 From 1970s obstetricians started to use intensively beta-2 stimulants and
from 1990 magnesium sulfate for the treatment of preterm labor.

For preeclampsia, the use of magnesium sulfates started much earlier.
Since both drugs easily cross over placenta and reach to the fetus,
the harmful effects of these drugs on neonatal heart cannot be
underestimated. The neonatal exposure of the drugs in uterus might have
resulted in the development of serious heart disease, namely idiopathic
dilated cardiomyopathy in infant.

 The transplantation of heart is the most effective for the treatment of
idiopathic dilated cardiomyopathy in infant. The advancement of heart
surgery including immunosuppressive drugs and environment of human
organ donor system has recently contributed to the increased number of
infant heart transplantation practices. (Fig1).


 This is good news for both mother and infants of idiopathic dilated
cardiomyopathy. However we must ask ourselves why such infants of
the case have increased recently.

 It is an urgent needs to develop an ideal drug for the treatment of
preeclampsia and preterm labor for the sake of saving the life and
health of mother and her babies .


Fig1 Number of infant heart transplantation by year by age group (world total)



no4図







International Society for Heart Transplantation registry 2011


##Hokegard KH et al. (1979) ECG –changes in the fetal lamb during asphyxia in
relation to beta-adrenoreceptor stimulation and blockade .
Acta Physiol Scand 105:195-203.

Ishii M et al.(2009) The effect of recombinant aminopeptidase A(APA) on
hypertension in pregnant spontaneously hypertensive rats(SHRs).
Early Hum Develop85:589-594.
##Mizutani S et al.(2011) A new approach regarding the treatment of
preeclampsia and preterm labor. Life Sci88:17-23.




今回のテーマは「小児(しょうに)拡張型(かくちょうがた)心筋症(しんきんしょう)」についてです。

 小児(しょうに)拡張型(かくちょうがた)心筋症(しんきんしょう)というたいへん難しい名前の病気は、平たく言うと、心臓の筋肉がダメージをうけて正常に動かなくなり、心臓が血液を送り出すときに正常に働かず血液循環がうまく機能しなくなることです。つまり重症の心臓病です。

 

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ブリカニールと胎児心不全

 切迫早産治療のため、ブリカニール長期投与(51日間、総量200mg)で胎児心不全が現れた症例報告をご存じですか。


 7月12日のブログで、ベーター剤のテルブタリン(ブリカニール)の長期使用で、新生児が拡張型心筋症を発症し、その新生児に心筋の壊死(心臓カテーテルによる生検*)が証明された症例報告がある事を述べました。


 この報告と同じ年〈1991年〉に、体外受精で妊娠した(4胎)妊婦が妊娠18週に切迫早産症状のため、テルブタリンの皮下注射で治療を開始し、51日間のテルブタリン治療(総量200mg)の後妊娠28週で4児を帝王切開分娩(A女児1260g、B男児1270g、C男児1270g、D女児1300g )。内3児(A-C)に、生後30時間前後に心不全の症状が現れた。中でもその1児(A)には、心拍数の低下、心拍出不全、低血圧と拡張期圧の上昇、無尿が認められた。他の2例もAよりは軽症であるが同様の症状が現れた。3児ともドブタミン〈合成カテコールアミンで、ドーパミンとは異なりノルアドレナリンを増やさない〉投与で症状が改善した。ところが、D児は全く心不全の症状を示さなかった。

この症例報告が示唆する事は、切迫早産の妊婦にβ剤を長期使用しますと、胎児の臓器や筋肉のβ受容体に依存症(ダウンレギュレーション、β受容体の反応が鈍くなる事)が起こります。血管のβ受容体の反応が鈍くなることで、血管の収縮機能が変化し、末梢血管の抵抗が強くなります。そのため、新生児は、体内に血液を送り出す際に心臓から拍出される血液の量が不安定になって十分な酸素を末梢に供給できない状態、即ち心不全になる可能性があることを示しています。4児の内、D児は全く健常であったことは、テルブタリンの影響は胎児間で異なる事が示唆されます。

また、この症例から、ベーター剤の長期使用後の新生児では、心不全の症状の出現に十分注意する必要性がある事が示唆されます。


参考文献:T.Thorkelsson,JL Loughead. Long-term subcutaneous terubutaline Tocolysis :Report of possible neonatal toxicity. J Perinatology1991;11:235-238.

リトドリン(ウテメリン)と新生児心電図異常

 切迫早産治療のため、ベーター2刺激薬*(リトドリンやズファヂラン)を30日以上内服した妊婦では、その新生児に心電図異常(心筋虚血)が高頻度で現れる事を警告する論文があるのををご存じですか?

論文の内容です:切迫早産治療で、リトドリンやズファヂランを一日30mg長期内服した〈30-180日、平均72日〉妊婦の新生児では、リトドリンで76%に、ズファヂランで66%の頻度で、T派の平坦化や逆転、さらにはST降下と言った虚血性心電図の変化が現れた。この心電図の変化は生後4カ月で消失し、臨床症状を現わさない。しかしながら、この事実は、ベーター2刺激薬を長期に投与された新生児の長期予後は慎重に見てゆく必要がある事を示唆しているとしています。



正常心電図
心電図




ST低下の意味、心筋の内側で(心内膜)で、 部分的に虚血(心内膜虚血)が起きている。

T
波が平坦、下向きの時は左室肥大や心筋虚血。


*β2刺激薬

気管支平滑筋にある交感神経のβ2受容体刺激して、収縮していた平滑筋弛緩させ、気管支拡張する作用をもつ薬剤 喘息の発作は気管支の筋肉が痙攣〈収縮〉する状態で、β2刺激剤はその収縮を抑えます。切迫早産では、子宮の筋肉(平滑筋が収縮状態ですので、同じような考え方でβ2剤が使用されています。この薬は長期使用すると、喘息の治療薬と同様に、妊婦の心臓への負担が大きくなります。




ミッテンドルフ教授が本NPO名誉会員になりました。

Prof_ミッテンドルフ写真





Profesor Emeritus Robert Mittendorf, MD,DrPH, FACOG

Loyola University, Obstetric and Gynecology

Ø Wellcome to NPO Society P-LAP

5月11日の私のブログに、ロヨラ大学産科婦人科のミッテンドルフ先生から本NPO設立へのエールがきましたと書きました。この度ミッテンドルフ先生が我々のNPOに名誉会員として参加していただく事になりました。

 

ロヨラ大学のミッテンドルフ先生をご紹介します。

 

ミッテンドルフ先生はアメリカ合衆国ケンタッキー大学医学部を1974年にご卒業され、その後タフツ大学や関連病院の産婦人科部門で研修を重ねられ、早産治療をご専門分野にされています。現在はロヨラ大学産科婦人科と新生児科の名誉教授として精力的に活動されています。アメリカ、シカゴに所在するロヨラ大学は医学分野では世界的に有名な大学です。ミッテンドルフ先生の書かれた研究論文や著書は多く、とくに早産治療薬の安全性について我々NPO活動に関係する発表が注目されています。すなわちミッテンドルフ教授は1997年から、早産治療目的でマグネシウム剤を投与された妊婦の胎児が脳室内出血を起こす例や、周産期に死亡する例が増加していると報告しておられ、早産治療目的でマグネシウム剤を投与への警告する論文を多数発表しておられるのです。

今後先生から我々のNPO活動へ有益なアドバイスがいただけたらこれ以上の喜びはありません。

 

文献:Mittendorf R et al. Is tocolytic magnesium sulfate associated with

increased total paediatric mortality? Lancet 1997;350:1517-1518.



In English

 

We are honored and delighted to inform you that Professor, Emeritus
Loyola University Chicago
Robert Mittendorf, MD, DrPH is become an Honorary Member of our NPO: Protect neonates and the mother of preterm birth and preeclampsia (gestational hypertension).

It is well-known that Dr.Robert Mittendorf has published many papers concerning to the possible negative effects on the fetus from 1997. In his paper published in Lancet 1997 he has written as follows: We are concerned that MgSO4 used in very preterm labor, mainly as a tocolytic ,may be associated with increased total pediatric mortality.

 

Mittendorf R et al. Is tocolytic magnesium sulfate associated with

increased total pediatric mortality? Lancet 1997;350:1517-1518.

 

Robert Mittendorf, MD, DrPH
Professor, Emeritus
Loyola University Chicago
Leadership Council
Harvard School of Public Health
Boston, MA


切迫早産薬(ベーター剤*)と拡張型心筋症

ベーター剤の長期使用で、新生児に拡張型心筋症が発症した症例報告をご存じですか?

*交感神経のアドレナリン受容体を刺激する作用がある薬。ベータ刺激剤や/作動薬とも呼ばれる。喘息の治療などに使われる。逆にベータ遮断薬は心臓の興奮を抑える作用がある。


 前回のブログで、切迫早産の薬〈塩酸リトドリン)が、新生児の心臓に障害を与える可能性があることが報告されている事を書きました。その報告の10年後に〈1991年〉同じベーター剤のテルブタリン(ブリカニール)の長期使用で、新生児が拡張型心筋症を発症し、その新生児に心筋の壊死(心臓カテーテルによる生検*)を証明した症例報告があります。その症例では、切迫早産のため、妊娠25週からテルブタリン0.5mg/時を皮下注で9週間も持続投与して、37週で2、850gの男児を出産。新生児に過呼吸と心肥大を認めたので、生後4日目に心臓専門医による精査施行。心電図異常を認め、生後9日目に心臓カテーテルを施行し、右心室の筋肉細胞が壊死している事を確認した症例です。
この症例報告から言えることは、テルブタリンのようなベーター剤を切迫早産の治療で長期間(この症例では9週間)投与すると、胎児(新生児)に重大な心臓の有害作用を及ぼす危険性があるということです。ベーター剤を使用する場合はこのことを十分考慮に入れなければならないことが示唆されます。
 ベーター剤のブリカニールは、日本でも米国に倣い(ならい)1970年代中ごろから、切迫流・早産の治療薬として使われ始めました。喘息治療薬を切迫早産に使用しているので、公的保険の目的外使用でした。それでも少なからぬ産婦人科医が使っていたので、当時メーカー側は「目的外では使わないでほしい」と再三注意を呼び掛けていた事を記憶しています。現在でも、テルブタリンは切迫早産の薬として使用されているようです。
 2011年2月。日本の厚生労働省に当たる米国FDA(連邦食品医薬品局)は、テルブタリンを妊婦に72時間を超えて長期間投与することを禁じる警告を出しています。切迫早産の予防や早産治療のため長期使用した場合、妊婦の重い心臓病や死亡につながる可能性のためなのです。

*:生きた組織の僅かな一部をとって調べる方法



参考文献:
Fletcher SE. Myocardial necrosis in a newborn after long-term maternal subcutaneous terbutaline infusion for suppression of preterm labor. Am.J.Obstet&Gynecol.1991;165:1401-4.


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