2014年09月

Lecture on blood pressure in pregnancy No. 10. The fetal-maternal barrier on bioactive peptide hormones. No.2


“The aminopeptidases which degrade hormones produced from fetus”



In normal pregnancy the fetus produces angiotensin, vasopressin and oxytocin with advancing gestation.

Although the production of vasopressin is much higher than that of oxytocin in the fetus, the ratio of vasopressin: oxytocin changes with advancing gestation. The equal ratio of vasopressin: oxytocin is achieved at later birth.

As I have shown previously, fetus increases markedly the production of both angiotensin and vasopressin at hypoxic state.

Both vasopressin and oxytocin are degraded by oxytocinase (P-LAP). We have shown the amino acid sequence of P-LAP in 1996(Ref1).The structure of oxytocin is similar to vasopressin.

The only one amino acid is different between them.

As I have shown that the blood pressure was observed in pregnant imprisoned women by administration of angiotensin.

Although there are many biological substances such as adrenaline which increase blood pressure in human, among them the most active biological substance in human body is angiotensin. In the previous blog I have introduced that angiotensinase (angiotensin degrading enzyme) research started around 1940 by gynecologists in USA. In 1981 we have shown that this enzyme has the degrading biological activity of angiotensin(blood pressure increasing activity) by cleavage of N-terminal amino acid Asp from angiotensin(,A-) and the existence of this enzyme in human placenta(Ref.2).

This enzyme is aminopeptidase A (APA). However this historical evidencethe essential role of hypertensive activity of A- is degraded by leakage of N-terminal amino acid Asp of A-, is still in dispute due to the recent armchair theory due to the new biological activity of angiotensin 1-7. We have shown that the knockout mouse of APA is hypertensive (Ref.3). We have shown that both APA and P-LAP might be the ideal drugs for both preeclampsia and preterm labor(Ref.4 ). Recently Brown CM and Garovic VD have suggested that both APA and P-LAP are novel therapeutic drugs for preeclampsia(Ref.5,6).



Ref.

1. Rogi T, et al. Human placental leucine aminopeptidase/oxytocinase: a new member of type I membrane-spanning zinc

metallopeptidase family. J Biol Chem1996271:56-61

2. Mizutani s. et al.Aminopeptidase A in human placenta. Biochim Biophys Acta. 1981;678:168-170

3. Mitsui T et al. Hypertension and angiotensin hypersensitivity in aminopeptidase A deficient mice. Mol Med 2003;9:57-62

4. Mizutani S et al. New insights into the role of aminopeptidases in the treatment for both preeclampsia and preterm labor. Expert Opin Investig drugs 2013 Nov;22(11):1425-36. doi: 10.1517/13543784.2013.825248. Epub 2013 Aug 10. PMID:23931642

5. Brown CM, Garovic VD. Mechanisms and management of hypertension in pregnant women. Curr Hypertens Rep. (2011)13:338-346. doi:10.1007/s 11906-011-0214-y

6.Brown CM,Garovic VD.Drug Treatment of Hypertension in Pregnancy.Drugs. 2014 Mar;74(3):283-96. doi: 10.1007/s40265-014-0187-7.PMID:24554373

















 


 


 


 


 


 


 


 


 


 

Dr.水谷のお産講座 No.39. 赤ちゃんが溺れてしまう水中分娩は絶対に止めましょう。愚の骨頂です。

「出産時の出血で女性を死亡させたとして、神奈川県警は9月16日、業務上過失致死と医療法違反の疑いで、相模原市南区の「のぞみ助産院」院長の女性助産師(69)を書類送検した。県警によると、昨年4月27日午後11時半ごろ、助産所で水中出産した女性の血が止まらず、助産師は同28日午前2時50分ごろ119番した。」

これは、共同通信社が9月16日に配信した記事ですが、ここに出てくる水中出産について少し考えましょう。

私は、産婦人科医として約50年、臨床に従事してきました。母校を退官後は、外来診療なので、分娩には過去10年ほど立ち会っていません。

しかし、昭和40年代、私は日夜、母児安全に捧げる若い産婦人科医でした。名古屋医療センター(旧国立名古屋病院)に勤務していたころ、一人当直で一晩に10人の赤ちゃんを取り上げた経験もあります。

分娩時の母児安全のためには、多くのポイントがあります。“おぎゃ”と生まれてきて、あるいは、“おぎゃ”と鳴く前に、真っ先にしないといけない最も大切な仕事は、赤ちゃんの気道(呼吸)の確保です。まず、自分の指先にガーゼを付けて赤ちゃんの口の奥深くまで入れてガーゼで確実に口の中の水(羊水)やその他の異物を拭います。

その後、呼吸が整わないなら、赤ちゃんの口に自分の口を付けるマウス・ツー・マウスで思い切り自分の息を吹込みます。このような処置が、赤ちゃんの呼吸を整える大切な処置なのです。

では、「百害あって一利なし」と私が考えている水中出産の場合、私が最重要と申し上げた赤ちゃんへの処置を考えて、どうなるか想像してみてください。

赤ちゃんは、お湯の中に沈んだ状態で生まれてきます。ただでさえ、突然、胎盤呼吸(臍)から肺呼吸に変わって、赤ちゃんはまごついて、しばしば羊水を飲み込んで誤嚥性肺炎を起こします。最近、亡くなった女優の山口淑子(李香蘭)さんの死因は誤嚥性肺炎でした。

私のようなベテランの産婦人科医でも、このように神経を使う赤ちゃん誕生の瞬間を、なぜ好き好んでお湯の中で、赤ちゃんが溺れる状態でお産をするのでしょう。100%以上異常なお産としか言いようがありません。

相模原市の例は、「血が止まらず」などと報道されています。この妊婦さんは3回目のお産でした。実は、お産の回数が増えるほど、産道の周囲の血管(静脈)はそれこそ、蛇が“どぐろ”を巻いたように、大変な勢いで血液が流れ、溜まっているのです。

お湯の中で、体が温まれば、お風呂に入ると、血管が開きます、また子宮の筋肉も、基本的には血管の筋肉と同じなので子宮も緩みます。子宮は分娩後収縮することで、子宮(胎盤付着部位)からの出血が止まります。この自然の止血メカニズムも、お湯の中では、うまく機能しません。当然、水中分娩時では大量の血が出ます。

ライオンは、子供を崖から突き落とし、這い上がってきた子供だけを育てるといいます。ただ人はライオンではありません。崖に突き落としたら、死んでしまいます。






 

 

 

 

 

Lecture on blood pressure in pregnancy No.9: The fetal-maternal barrier on fetal bioactive peptide hormones. No. 1.

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"The aminopeptidases which degrade hormones produced from fetus".

 


In this blog I will show you the placental aminopeptidases in both placenta and maternal blood which act as a barrier between fetus and mother with bioactive hormones produced from fetus.

Looking back the history of hormonal research, it is reminded that the research of the controlling factor of peptide hormones namely degrading substances has started much earlier than the hormone receptors. In addition this factor was studied in the obstetrics. The biological activity with vasoactive peptide hormones such as vasopressin and angiotensin and utero-tonic hormone, oxytocin were founded firstly in the extracted substances from animal brain. From the nineteen thirties they were synthesized chemically.   

Do you know about amino acids?  The protein is composed of amino acids. The peptide is named for the substances coupled with around 10 amino acids. The bioactive peptide hormones are consisted of less than 10 amino acids. While the administration of the extracted substances from animal brain have the biological activity in the animal, it has no biological activity in pregnancy animal. These observation have shown the existence of degrading activity of bioactive peptide hormones in pregnancy blood. The research with oxytocin and vasopressin degrading enzyme and angiotensin degrading enzyme started since  around 1940 by gynecologists in USA. The angiotensinase research was originated in the following experiment: the blood pressure was observed in pregnant imprisoned women by administration of angiotensin. While change of blood pressure was not observed in pregnant women at term, the marked rise of blood pressure by administration of angiotensin in puerperal women at 7 days after delivery. The magnitude of the rise in puerperal women by administration of angiotensin was decreased toward approaching delivery day. This observation show the existence of angiotensinase in pregnant women and the mechanisms of refractoriness against angiotensin in pregnant women which is well known and believed to be the probable cause of preeclampsia. While normal pregnant women have the refractoriness against angiotensin, preeclampsia patients lost this unique phenomenon and show the similar rise of blood pressure to normal men and non-pregnant women by administration of angiotensin.

From nineteen thirties synthetic oxytocin was started to be used as a labor pain inducing agent in USA and in Japan after the Pacific War. I will ask  you one question. I have shown the existence of oxytocinase in pregnant women suggesting disappearance of oxytocin activity by administration of this substance. Why does oxytocin act as a labor pain inducing agent?  To tell the truth utero-tonic activity of oxytocin is dramatically changed at the stage of pregnancy. Since it works dramatically, it results in uterine rupture according to the stage of pregnancy and also to its doses. On the other hand placental leucine aminopeptidase (P-LAP) namely oxytocin and vasopressin degrading enzyme produced from placenta increases with advancing pregnancy in the blood. However P-LAP stops its increase before 10 days before the onset of labor. Therefore at this stage oxytocin is very effective for inducing the labor pain. You might be able to get the image of the mechanisms of the onset of labor and also preeclampsia by this blog. Thank you





 









 





 


 


 


 


 


 


 


 


 

タイトル:Dr.水谷のお産講座 No.38.「乳児のうつ伏せ寝とカンガルーケアに共通する危険性」


969年、米国シアトルで第2回目の乳幼児突然死に関する国際学会が開催され、SIDS(乳幼児突然死症候群)という診断名が確立しました。SIDS(エス・アイ・ディ・エス)とは、Ssudden、突然)、Iinfant、小児)、Ddeath、死)、Ssyndrome、症候群)の略語です。
日本でも毎年約500700人の乳児がSIDSで死亡しているとされています。1994年、厚生省研究班は、SIDSと診断する際の定義をまとめました。

『それまでの健康状態及び既往歴から、その死亡が予想できず、しかも死亡状況および剖検(解剖)によっても、その原因が不詳である乳幼児に突然の死をもたらした症候群』。少し長いのですが、こう規定しました。

ところが、原因不明とされるSIDSの診断の中には、事故による不慮の窒息死などが含まれています。そして、そのほとんどが、同じような場所で、同じような形態・条件で起こっています。

うつ伏せ寝がもてはやされ、流行した時代がありました。しかし今では、乳児をうつ伏せに寝させるときに、注意を怠れば危険を伴う寝かせ方であることは常識になっています。

うつぶせ寝と突然死発症のメカニズムは明らかではありません。ただ欧米では仰向け寝を推奨するキャンペーンでSIDSの発生率が減ったという報告があり、何らかの関連があるのは疑う余地がありません。

次にカンガルーケアの問題です。カンガルーケアは、1970年代、南米コロンビアの首都ボゴタの病院から広まりました。

この病院では保育器が不足している上に早産や低出生体重児も多く、困窮していました。ところが、母親がカンガルーのように乳児を四六時中抱き続けるようにしたところ、感染症による院内死亡が激減しました。

母親の心にも変化が起こり、育児拒否が減りました。

この後者の部分が、先進国からたちまち注目されました。カンガルーケアは急速に世界中のNICU(新生児集中治療室)に広がり、やがて通常分娩の赤ちゃんにも普及していきました。

一部の専門家たちは、子育ても視野に入れた周産期医療の象徴のように、カンガルーケアを歓迎しました。


それが今、カンガルーケアをめぐっては医療訴訟も起き、中止する施設が少なくありません。


カンガルーケアの最中に急変し、重症化する赤ちゃんがいることが報道されるようになったからです。


 知人の新生児科医師は「親子の絆作りはとても大切だが、カンガルーケアは出産直後の赤ちゃんの呼吸の不安定さも考えて万全の注意を払わないといけない」と話していました。出産直後の赤ちゃんへの安易なカンガルーケアに警告を発しています。

分娩台は通常平な状態です。分娩後の妊婦さん(褥婦)が、平らな分娩台に仰臥位で寝て、自分のお腹の上に、生まれたばかりの呼吸のリズムも不確かな赤ちゃんをカンガルーのように抱きかかえると、赤ちゃんは呼吸が出来なくなる危険性があります。赤ちゃんの口や鼻を、褥婦が知らず知らずの内に圧迫してしまうからです。


 国民生活センターの危害情報システムには、抱っこベルト、 抱っこひも (子守帯)使用時の赤ちゃんの危害・危険情報が寄せられており、過去10年間で64件に達しています。

抱っこひもは、子どもを連れての移動や買い物、家事をするときに大変便利です。しかし、ちょっとした不注意で事故を招きます。最も危険性が高いのが、赤ちゃんの落下です。月齢に合っていない抱っこひもを使う、ベルトや紐の長さが合っていない、留め具やバックルをしっかり固定していない、そんな時に起こります。

赤ちゃんがぐずったり、じっとしていられないときに、お母さんが無理に抱っこやおんぶをしようとすると、体勢が不安定になり落下する危険があります。

抱っこひもとカンガルーケアが普及した背景には、子育ても視野に入れた周産期医療の変化が影響している、と私は考えています。

 “ねんねん子守よ”という古くからの歌がありますが、赤ちゃんは背中におんぶするのが安全な子守法なのです。新生児保育の基本は、赤ちゃんが楽に呼吸できる仰向け寝が基本です。 子供をがけから突き落として、這い上がってくる子供だけを育てるライオンと人は違います。




 

 

 

 

 

 

 

Dr.水谷のお産講座 No.37.「妊婦さんの飲酒は胎児に悪影響を及ぼします」


米国では、99日は「アルコール性胎児異常の日」とされています。アルコール性胎児異常とは、妊婦さんが飲酒をすることでお腹の中の赤ちゃん(胎児)が生まれてから精神的異常を発症するという極めて重大な問題です。一旦赤ちゃんがこの影響を受けると、その障害は一生続きます。生まれた赤ちゃんは、まず、顔面の状態が変わり、目と目の間隔が狭くなり唇が隆起するなどの変形が起こる場合があります。さらに、言語障害や社会性の遅延などの問題や知能発達の遅れがみられることがあります。妊娠中の飲酒に関して、胎児に安全なアルコール摂取レベルに関する知見は現在ありません。ですから、妊娠中は飲酒を避けることが重要と考えられます。


胎児がお母さんのお腹の中で成長する期間、つまり妊娠期間は、胎児にとって一生の健康を決められてしまうほど重要な時期です。この間に胎児へ影響する外部からの刺激があると胎児は敏感に反応するのです。これまでのブログで紹介しましたベータ刺激薬やマグネシウムなどの薬剤も同じです。ある種の精神安定剤も過去に重大な薬害をもたらしたことはよくご存じだと思います。


妊婦さんに対する各種の薬剤の安全性や起こりうる副作用に関して多くの情報をまとめた参考書が販売されています。しかし、妊娠期間に起こりうる胎児への影響について総合的に情報を集積し、それを解説した参考書は見たことがありません。それだけに、「妊娠と胎児」に関する研究はまだまだ少なく、これから多くの問題に取り組まなければならないと考えられるのです。


参考:http://www.niaaa.nih..gov/alcohol/fetal-alcohol-exposure



 

 

 

 

 

 

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