2015年03月

Dr水谷のお産講座No.47 最近、発達障害患者や養護学校(特別支援学校)の生徒が急増しています。背景には何があるのでしょうか?



MSN産経ニュース(20111130日)に『発達障害の児童・生徒が増加割合も上昇  長野』という見出しで次のような記事が掲載されました。



「学習障害(LD)や注意欠陥多動性障害(ADHD)などの発達障害と判定された長野県内の公立小中学校に通う児童生徒数は4328人で、昨年度より546人増えていることが県教委のまとめで分かった。全児童生徒に対する割合は2・37%で、昨年度よりも0・32ポイント上昇した。それによると、LDは301人、ADHDは1330人、反抗挑戦性障害(ODD)は19人、アスペルガー症候群は844人、広汎性発達障害(PDD)や高機能自閉症(HFPDD)などその他の発達障害が1834人だった。」



▽発達障害患者や養護学校の生徒が急増していることには、医学界でも注目が集まっています。ある精神科医は、ブログで次のように指摘しています。

「私は精神科ですが、昨今の発達障害患者の急増ぶり、養護学校(特別支援学校)生徒数の急増ぶりに何か腑に落ちないものを感じていたところ、上記の記事(http://www.news-postseven.com/archives/20141229_295083.html)を目にしました。」



▽記事は、大手出版社・小学館の「ニュースポストセブン」が発信しています。「カンガルーケア」や行き過ぎた「完全母乳」という新生児管理が引き起こす「低血糖症」や「重症黄疸」が、最近の全国的な発達障害児の急増に影響しているのではないかと問題提起しています。



▽精神科医は、この記事を読んで「そういう背景があったのか」と納得し、この問題に対する産婦人科学会の受け止め方はどうなのか、と問いかけています。即ち周産期の対応で発達障害の発生率が異なるなら、少しでも減らす方向で努力すべきではないでしょうか、と私たち産婦人科医に訴えているのです。



▽「完全母乳」は、もともとWHO(世界保健機関)とユニセフ(国際連合児童基金)が、上水道普及率が低く、衛生環境が悪い発展途上国を対象に推進した哺育法でした。1970年代、2つの国際機関は、飢餓に直面するアフリカの赤ちゃんを救うために大量の粉ミルクと哺乳瓶を援助しました。



▽ところが、清潔な水がなかったため、母親たちは不衛生な川や井戸の水でミルクを作って哺乳瓶を洗い、赤ちゃんに感染症が爆発的に拡大してしまいました。

その教訓から、国際機関は途上国で母乳推進運動を展開したのです。



▽出産直後の母親は、3~5日くらい経たないと赤ちゃんの生存に必要な量の母乳が出ないことはよく知られています。そのため、糖水も与えないという度か過ぎた「完全母乳」は、赤ちゃんの低血糖につながる危険性が高いのです。そして最大の問題は、肝心の母親がそうしたリスクを伴うことを知らされておらず、「完全母乳」が正しいと思い込んで疑っていないことです。



▽さて、最近の発達障害患者の急増は、果たして「完全母乳」や「カンガルーケア」だけが原因なのでしょうか。我々のNPOは、かねてから現在の流・早産や妊娠高血圧症の標準治療薬の危険性に警鐘を鳴らし続けています。産婦人科学会は、虚心坦懐になって発達障害患者や特別支援学校の生徒が急増している実態を真剣に考えねばならないと思います。


 


 


 


 


 


 


 


 


 

Lecture on human pregnancy No.13:Genetic etiology of preterm delivery has been proved.

 
 Preterm delivery and gestational hypertension, both are critical abnormalities in new born, the etiology still not elucidated. Nor available treatment so far. How this reality perceived?

In my previous blog message, I mentioned responsible gene for gestational hypertension has been identified by US scientists. In fact, two proteinases were included in the list of responsible candidate genes with which, my NPO has been established on, namely P-LAP and A-LAP.

I gave explanation to P-LAP in the past blog messages, therefore, most of you who have been visited to my blog should know about this. For A-LAP, I shall give some detail explanation in the future coming blog messages.

Jeffrey C Murray from Iowa University reported the fact that, P-LAP is suspected as a responsible gene for preterm delivery, inferred from genetic search of preterm newborns and their mothers in the US, Finland, Denmark and, Argentina. (reference 1)

Rather sophisticated method namely, QTL analysis (quantitative trait genetic loci verification), was employed for gene identification. This time also, used SNP analysis, another sophisticated method of gene analysis. For this, I will explain about DNA.

DNA is the nucleic acid (acidic chemical substance) which contains a sugar substance called deoxyribose thus, named deoxyribo-nucleic acid.

The basic, minimal, unit of DNA comprised of base, sugar (deoxiribose),phosphate. And the unit is called nucleotide. The minimal units are connected each other mediated by phosphoric acid forming a chain-like structure.

Bases are then connected each other forming a double helix structure.

 

There are four different bases namely, adenine(A), guanine(G), cytosine(C), and thymine(T). One of these is combined to the fundamental unit of DNA, with a dogmatic mechanism that A and T or G and C are combined together. Thus, combination of two chains always on these two bases.

The sequence of these bases ciphers genetic configuration of the livings. SNP means a single base polymorphism, in other words, only one unit of the base is different from the common base sequence but, it will cause different phenotype.

It is estimated that one in thousand bases in human DNA has SNP. Most of SNP exist outside of the protein synthesis controlling domain, thereby not exerting phenotype characteristics  but SNPs that affect within gene controlling domain are thought to dictate individual genetic characteristics.

In short, SNP is an indicator for susceptibility of polygenetic disorders such as hypertension or diabetes, and individual reactions to the drugs (efficacy and adverse reactions), or even the basic body constitution. By analyzing SNP, it is hoped that the wide scope of tailor-made or prognostic medicine may become in reality.

In Murray’s literature, the following explanation were given inferring P-LAP may be a responsible gene for preterm labor. Also, details of the results of the experiments using P-LAP knock-out mice are explained, which are published by Nagoya University chair sponsored by Mr.Akira Yamamoto Gudmann KK for five years after my retirement.(reference 2)

Inflammation related or immunology related genes have been investigated in relation to preterm labor, however, these efforts could not identify the culprit. The researchers analyzed SNP of oxytocin metabolizing related genes which is obviously the critical hormone for uterine contraction in pregnant women.

These genes are oxytocin, oxytocin receptor, oxytocin degrading enzyme i.e., P-LAP. As a result of SNP analysis, the only substance that had related to preterm labor was P-LAP gene of the mother.

In 2009, we reported the fact that oxytocin sensitivity (uterine contractile) was increased and, gestation period was shortened in the P-LAP gene knockout pregnant mice. (reference ) They also mentioned that their study results were consistent with the results of our clinical study of several delivery cases which suggested that maternal P-LAP fluctuation could predict the onset of labor in pregnant healthy women. (reference 3)





文献

1.Kim J et al. BMC Medical Genetics 2013;14:77      

2. Ishii M et al. Life Sciences 2009; 84:668

3.Mizutani S et al. Clin Biochem 1982;15:141


 

 

 

 

 

Lecture on human pregnancy No.12: Are you aware of the evidence that P-LAP (ref.1) and A-LAP (ref.2) are responsible genes for gestational hypertension which has been proved by QTL analysis (Quantitative Trait Loci)?


Scientific research in the past twenty years has been focused on the gene, and clarified one after another, the responsible gene for a particular genetic disorder. Besides, genetic engineering technology has become a common tool for criminal investigation and paternity test. Genome project which attempts to analyze every one of genes exist on each chromosome is now moving forward.

 

Yet, it’s too early to say sophisticated mechanisms and phenomena of life are perfectly explained. Gene comprises information. And it may transformed into the protein, which, unless activates, it is meaningless. In other words, functioning of protein which is dictated by the genetic information is, of most importance. Coming back to the subject of gestational hypertension and preterm labor, what is your impression about the fact that the etiology of these new-life threatening disorders is still unclear and thereby no treatment is available?

 

In 2006, Johnson et al.in Texas USA clarified P-LAP and A-LAP were possible genes connected to gestational hypertension based on the results of QTL analysis from the disease familial trait in Australia and New Zealand over fifteen years (1984-1999). (ref.3)

 

In this literature, our study is referred in details. It is the study on P-LAP activities in gestational hypertension and reported that P-LAP is the responsible protein. I shall give some explanation for a technical term, QTL analysis.

 

 

Phenotype (appearance and characteristics) of the living creatures is determined by genetic factors and environmental factors. And with the former, there are qualitative trait and quantitative trait. Qualitative trait means the one with a small number of genes, may be one or two genes. Mendel’s law falls into this category. Quantitative trait means, on the other hand, the trait which is controlled by the sum effect of multiple genes such as those that, targeted for selective breeding of plants (e.g. rice plant).

 

Let’s review “Mendel’s law.”

The pea with “round shape seeds” and “wrinkled shape seeds” were interbred then the next generation (F1) seeds will be all “round shaped.” Next to F1 generation (F2) were bred in natural condition with a large quantity then you will find “round shape” and “wrinkled shape” with the ratio of 3 to 1.

 

As the pea contains two sets of chromosome, one from the mother plant and the other from the father plant. If the gene for “round” and that for “wrinkled” are marked W and w respectively, gene type for the parents of “round” will be marked as WW and, for the “wrinkled” as  ww. Thus, F1 will be marked as Ww. With the gene type of F2, W and w are separated into female gamates and pollen, the two meets on random chances, resulting in the ratio of 1:2:1 for WW:Ww:ww. Ww individuals will be “round seeds” because of the dominance of W over w, thereby, 1:2:1 ratio of the gene type will exhibit “round” versus “wrinkled” on the ratio of 3 (2+1) to 1.

 

What is “Quantitative Trait”?
 

Qualitative trait such as “round seeds” and “wrinkled seeds” can be clearly recognized the difference each other and it follows Mendel’s law. However, characteristics of traits that can be acquired by enumerating the number of seeds or, measuring the length of leaves are not as simple as the qualitative ones. “Qualitative Traits” are defined as these countable ones.

 

The fundamental concept of quantitative traits theory lies on Mendel’s law. However, the analytic procedure was sophisticated because of multiple genes were responsible in the phenotype effects. Owing to the computerization and the development of macro-satellite DNA marker, it has been possible to identify the position of genetic chromosomal loci which dictates quantitative traits. QTL QTL=Quantitative Trait Loci

analysis means to identify the location, number and effects of a particular trait on the chromosome.

 

 

QTL analysis means to investigate relations between DNA markers and their phenotypes (e.g. rice plants and their number of seeds). When a particular DNA marker were investigated, (Y and y for genetic disposition of the parents), genotype YY counts on average 1800,Yy = 1500significant different between phenotype YY and yy and the actual number of seeds is anticipated.

 

 

 

Here, we need to employee statistical methods to determine the deference between an averages of each group were driven by genetic factors or simply by chance. If the difference were confirmed, the position of QTL  had been determined to be located nearby DNA marker Y. “Near” means QTL and DNA marker Y are situated closer on the chromosome, in other words, “connected” in terms of heredity science terminology.

 

 

What is “ microsatellite?”

Microsatellite is genetically a repeating sequence on the genome, especially a repeating sequences of the base. Disseminated in the genome and often used as a genetic marker for DNA examination or population genetics.

 

文献

1.Rogi T et al.J Biol Chem 1996;271:56-61

2.Hattori A et al.J Biochem(Tokyo)2001;130;235-241

3.Johnson M P et al. Mol Hum Reprod 13:61-7(2007)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dr水谷のお産講座No.46 早産の病因遺伝子はP-LAPの可能性が極めて高い。米アイオワ大の研究者のSNP解析で判明

妊娠中毒症や早産という新しい生命誕生への重大な疾患の病因が、未だ不明とされています。従って、それらの治療法もありません。

米国では民間会社が宇宙旅行の参加者を募っています。そんな時代に新しい生命誕生を阻害する重大な疾患の原因が分からないという事態をいつまでも許すわけにはいきません。

前回のブログでは、妊娠中毒症の原因(病因)遺伝子を、既に米国の研究者らが明らかにしていることを述べました。

我々のNPOの愛称であるP-LAPともう一つのA-LAPという2つの蛋白分解酵素が、その候補遺伝子として絞り込まれているのです。



P-LAPについては、過去のブログでも説明しています。このブログをお読み頂いている方は、お解りのことと思います。A-LAPに関しては、近いうちにブログでご説明します。

実は、2013年、米アイオワ大学のムレイ(Jeffrey C Murray)らが、米国、フィンランド、デンマーク、アルゼンチンの早産患者の新生児と母親の遺伝子検索から、早産の病因遺伝子としてP-LAPの可能性が極めて高いと報告しているのです(文献1)。

前回のブログで妊娠中毒症の原因(病因)遺伝子の検討は、QTL解析(量的形質遺伝子座検定)という方法で遺伝子を絞り込んでいることを説明しました。今回は、SNP解析という方法を使っています。

SNP解析を紹介する前に、DNAを少し説明させてください。DNAは、デオキシリボースという糖を含む核酸(酸性の化学物質)で、デオキシリボ核酸とも言われます。

遺伝子の情報は、それに指定されたタンパク質が働いてはじめて重要性を持ってくることは、前回のブログでも述べました。



DNAは「塩基」「糖(デオキシリボース)」「リン酸」と呼ばれる化合物が一つずつ結合したものが最小単位(この単位をヌクレオチドと呼びます)です。

その最小単位が、リン酸を媒介にしてつながり、鎖のようになります。2本の鎖の「塩基」と「塩基」がさらに結びつき、「二重のらせん状」になります。

「塩基」には「アデニン(A)」「グアニン(G)」「シトシン(C)」「チミン(T)」の4種類あり、最小単位は、このうちのどれかが結合しています。そしてATとのみ、GCとのみ結合します。

従って、2本の鎖の結合部は必ずその2種類の塩基の組み合わせになります。この塩基の並び方が遺伝暗号で生物の設計図になっていることが分かっています。

SNPは、標準的な塩基配列と比べると、一塩基だけが異なり多様性(多型)が生じている状態をいいます。一塩基多型のことです。



ヒトDNAではSNPは約1000塩基に1個あると推定されています。SNPの大多数は、タンパク質合成の制御領域以外のところにあります。遺伝的な特徴の変化はもたらさないが、遺伝子や制御領域にあるSNPは、遺伝的な個人差を生じさせている可能性があると考えられています。

つまり、SNPは、基本的な体質、薬剤投与時の反応(効力、副作用)などの個人差や、高血圧、糖尿病など多因子性異伝子疾患発症の個人差などの指標になる可能性があると考えられています。

SNPの解析によって、個人別のテーラーメイド医療や予測医療への可能性が広がると期待されているのです。

ムレイらの論文では、次のような考察と結論を明らかにしています。結論から申し上げると、早産の病因遺伝子はP-LAPではないかと指摘しているのです。

さらにP-LAP遺伝子ノックアウトマウスの成績を詳しく述べています(文献2)。これは、私が名古屋大学退官後、グッドマン社の当時の山本明社長のご厚意で名古屋大学医学部に五年間開設した寄附講座から発表したものです。

過去の早産病因遺伝子検索では、主に免疫や炎症の関連遺伝子が検討されてきました。しかし、それらの検討からは明確な絞り込みが出来ませんでした。

彼ら(ムレイら)は、生理的(ホルモンの働き)に古くから妊娠時の子宮収縮の最も大切なホルモンとされているオキシトシン代謝関連遺伝子SNP解析しています。その遺伝子とは、オキシトシン、オキシトシンレセプター、オキシトシン分解酵素のP-LAP です。

母体と新生児双方の検討から、SNPの解析結果から明らかに早産と関連性が見られたのは、母体のP-LAP遺伝子のみだったのです。

我々は2009年、妊娠P-LAP遺伝子ノックアウトマウスでは、オキシトシン投与時の感受性(子宮収縮)が高まっている、即ち妊娠期間が正常妊娠マウスより短いことなどを報告しています。

また、我々が多数の正常妊婦の陣痛発来前の母体血のP-LAPの変動から陣痛の予測が可能であるとする論文(文献3)の内容も、彼らの今回の成績と一致すると紹介しています。









文献

1.Kim J et al. BMC Medical Genetics 2013;14:77 

2. Ishii M et al. Life Sciences 2009; 84:668

3.Mizutani S et al. Clin Biochem 1982;15:141



 


 


 


 


 


 


 


 

Dr.水谷のお産講座No45. 妊娠中毒症の原因遺伝子が明らかになっているのを皆さんご存じですか?



過去20年間の生命科学は、遺伝子の研究を中心に進められてきました。その結果、困難な遺伝病の原因遺伝子が次々に明らかにされました。遺伝子操作を利用して、親子鑑定、犯罪捜査、病気の治療も行われる時代になりました。染色体上の遺伝子全部を解析するゲノム計画も進んでいます。

しかし、これで複雑な生命現象がすべて解明されるとするのは早合点です。なぜなら、遺伝子には情報は記録されていますが、その情報は、タンパク質に変換され、そのタンパク質が働かない限り、意味がないからです。つまり、遺伝子の情報は、それに指定されたタンパク質が働いてはじめて重要性を持ってくるのです。

ところで、妊娠中毒症や早産という新しい生命誕生への重大な疾患の病因が未だ不明とされています。従って、それらの治療法もありません。そういう現実を、どのように思われますか?

実は、2007年、米国テキサス州のジョンソンらが15年間(1984-99年)にわたるオーストラリアとニュ-ジランドの妊娠中毒症の家系のQTL解析(量的形質遺伝子座検定)を行い、妊娠中毒症の原因遺伝子はP-LAP(文献1) とA-LAP(文献2)である可能性が極めて高いことをすでに明らかにしています(文献3)。

その論文中に、我々が1970年代から妊娠中毒症患者の血中のP-LAP活性の変化から、妊娠中毒症の責任タンパク質がP-LAPである可能性が高いことを報告した論文も詳しく引用しています。



QTL解析という馴染みのない言葉が出てまいりました。少し解説します。生物の表現型(形質や性質)は、遺伝要因と環境要因によって決まります。遺伝要因で決定される表現型には質的形質(Qualitative Trait)と量的形質(Quantitative Trait)があります。質的形質とは、ある形質が1つ、または、2つ程度の少数の遺伝子で決定されています。有名なメンデルの遺伝の法則は、これに当てはまります。

一方、量的形質とは、多くは複数の遺伝子の効果の総和によって支配されています。植物(稲など)の品種改良で重視される形質のほとんどは量的形質です。



ここで「メンデルの遺伝の法則」を復習しましょう。メンデルは、「丸い種子」をつけるエンドウと「しわの種子」をつけるエンドウを交配し、雑種(F1)(丸い種子になります)を得て、それを自殖した世代(F2)を数多く育てて、種子の形質を調べました。その結果、「丸い種子」と「しわの種子」をもつ個体が3:1の割合で「分離」していることが分りました。エンドウは母親由来と父親由来の染色体を1セットずつ、合計2セット持っています。「丸」「しわ」に関わる遺伝子をそれぞれWwで表すと「丸」の親の遺伝子型はWW、「しわ」の親の遺伝子型はwwで表されます。両者をかけ合わせたF1Wwと表されます。F2ではWwが雌性配偶子と花粉に別れ、両者が再度ランダムに出会うため、WW: Ww: wwの遺伝子型を持つ個体が1: 2: 1の比率で現れます。F1と同じ遺伝子型Wwの個体は、「丸」になるため(Wwに対して優性です)、WW: Ww: ww = 1: 2: 1になるとき、丸:しわ = 3 (1+2): 1になります。これまで説明してきたように、「丸」か「しわ」というように、一見しただけで形質の差がはっきりと分かるような質的形質は、メンデルの遺伝の法則にあてはまります。



しかし種子の数や葉の長さなど、数を数えたり、物差しや秤で測ったりすることで得られる形質は、質的形質ほど単純ではありません。この様に、数値で表される形質を「量的形質」と言います。量的形質の遺伝の根底にあるのはメンデルの遺伝の法則です。ただ効果の異なる複数の遺伝子によって支配されるため、その解析は非常に困難でした。

ところが、コンピュータの発達、「マイクロサテライトDNAマーカー」の開発によって、1990年代から、量的形質を支配している遺伝子座の染色体上の位置を明らかにすることが可能になったのです。

QTL解析(QTL=Quantitative Trait Loci:量的形質遺伝子座)とは、ある量的形質に関して、それに関与する遺伝子が、染色体のどこにあるのか、いくつあるのか、その効果は、といった疑問に答えるための遺伝学的分析手法です。DNAマーカーと表現型(例えば、稲や米の数)の間に関係がないかを調べる作業です。

あるDNAマーカー(例えば両親の「型」をそれぞれYyとします)を調べると、遺伝子型YYの個体の平均=1800Yyの平均=1500yyの平均=1200となった場合、YYyyの遺伝子型と米の数は差がありそうです。そこで、これらの平均値の差が意味のある違いなのか。即ち遺伝子によるものなのかを調べるためには統計学が必要になります。統計学を用いて調べてみて、この差が偶然でない、確かに差がある、と分かれば、DNAマーカーYの「そば」にQTLが存在するとみなします。「そば」というのは、同じ染色体の近い場所に、DNAマーカーYQTLが存在する。遺伝学用語では「連鎖」している、という意味です。



※マイクロサテライト(microsatellite)は、生物遺伝子ゲノム上に存在する反復配列で、とくに数塩基の単位配列の繰り返しからなるものである。ゲノム中に広く散在し、集団遺伝学やDNA鑑定のための遺伝マーカーとして利用されている。





文献

1.  Rogi T et al.J Biol Chem 1996;271:56-61

2.  Hattori A et al.J Biochem(Tokyo)2001;130;235-241

3.  Johnson M P et al. Mol Hum Reprod 13:61-7(2007)





 


 


 


 


 


 


 


 


 

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