2015年07月

Lecture on human pregnancy No.15 The placental research on preeclampsia and preterm labor unexpectedly encountered with a potential new treatment for atrial fibrillation (AF)


Recent genome-wide association studies have uncovered genomic loci that underlie an increased risk for atrial fibrillation;   the major cause of cardiac arrhythmia in humans. The most significant locus is located in a gene desert at 4q25, approximately 170 K bases upstream of PITX2, which encodes a transcriptional factor involved in embryonic left-right asymmetry and cardiac development. However, how this genomic region relates, functionally and structurally, to PITX2 and atrial fibrillation is unknown. Recently, Aguirre LA et al. showed that this region physically interacts with the promoter for the cardiac specific isoform of PITX2 (1). Surprisingly, this regulatory region also interacts with the promotor for the neighboring (next)gene, ENPEP, with which they showed to be expressed in the regions of the developing mouse heart essential for cardiac electrical activity. They showed that ENPEP is expressed in the embryonic mouse heart; in key components of the cardiac conducting system such as the sinoatrial node. Sinoatrial node is a collection of tissue located in the hearts right atrium. Like all cells in the heart, this tissue is capable of producing electrical impulses. They suggest that de-regulation of both PITX2 and ENPEP could contribute to an increased risk of atrial fibrillation in carriers of the disease–associated variants. We are facing in the functional analysis of de-regulation of both PITX2 and ENPEP.

What is ENPEP? ENPEP encodes aminopeptidase A(APA)(EC3.4.11.7), which cleaves angiotensin (A-)to produce angiotensin .

The Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry indicated that APA might be identical with aminopeptidase N (EC 3.4.11.2) (1984). In 1981 we have confirmed the existence of APA independent from aminopeptidase N (2).

It has long been perceived that APA acts as a rate–limiting factor under existence of the potent vasoconstrictor A-. This classical view of the renin-angiotensin system(RAS) has been challenged by the discovery of the enzyme ACE2. ACE2 cleaves angiotensinto angiotensin-(1-9) and cleaves A- to angiotensin-(1-7)(3). Because APA knockout mice develop hypertension, it challenged the classical view of ACE2 in RAS may be negligible in vivo (4).

We have shown that APA is potentially safe and effective drug for pregnant patients and their babies in the treatment of preeclampsia (5). According to this exciting discovery by Aguirre LA et al. we should develop APA as a drug not only for the treatment of preeclampsia but also of atrial fibrillation.


1. Aguirre LA et al. BMC Biology 2015;13:26

2. Mizutani S et al. Biochim biophys Acta 1981; 678: 168

3. Burrell LM et al. Trends Endocrinol Metab 2004;15:166

4. Mitsui T et al.  Mol Med 2003;9: 57

5. Mizutani S et al. Expert Opin Invetig Drugs 2013;22:11

 

 

Dr.水谷の女性と妊婦講座 No.62.ホルモンで生き生きライフ


 中国を最初に統一した秦王の政は、古代中国の神話時代の三人の神様、三皇と、五人の聖人、五帝を合わせて皇帝という言葉をつくり、最初の皇帝、始皇帝と名乗りました。


始皇帝は、方術の士=方士の徐福を東方の蓬莱の島に派遣して不老不死の薬を探し求めました。しかし、そんな薬があるはずがありません。徒労におわりました。九州の佐賀県や鹿児島県、関西の和歌山県、三重県などには徐福がやって来たという言い伝えが残っています。



人の命は、生老病死の4苦の定めとはお釈迦様の教えにもあります。神様、あるいは、仏様から命を頂いた私たちは、死を迎えるまで世の為、他人の為に、その命を生かす生活をしたいと願います。

そのためには、健康な日々を過せる肉体(心とからだ)を可能な限り守りたいと願うのは当然です。

私たちは、男として、あるいは、女として生きています。男らしさ、女らしさと良く言われます。それでは、私たちの体の中のどんな物質が、それを決めているのでしょうか?

それは、ホルモンです。男性も、女性も、ホルモンの登場とともに、思春期を迎えて性機能が働きはじめます。即ちホルモンが、肉体の調節因子として大きく関わってくるのです。

青年期、壮年期にはホルモンは、皆さんの肉体のある意味、メーンプレーヤーとして牽引しています。

皆さんのこれまでの人生を少し振り返ってみてください。初恋、恋愛、結婚、子供の誕生と成長など、甘いも、辛いも思い出の牽引力はホルモンに支えられた、健康な肉体の思い出に他なりません。

「すべてのものは過ぎ去りゆく、怠らず務めよ」。これは、お釈迦様が臨終に、我々(凡人)に残して頂いた辞世の言葉です。

私も、皆さんも等しくいつの間にか年を重ねました。男女の肉体の牽引力である、私のホルモン、そして皆さんのホルモンは次第にその活力が失われているのです。

ホルモンは、男性では徐々に坂道をすべり落ちるように減っていきます。一方、女性では閉経前後の約10年間で、崖から落ちるように一気に分泌量が減ってしまいます。そして男女とも活力が衰えていくのです。

今や日本の経済力は世界のトップレベルです。日本人の寿命も世界のトップレベルになりました。

「少し血圧が高いだけで、薬は飲むな」というような、まったく医学や薬剤の知識のない方が書かれた本が売れています。しかし、この考え方は、とんでもない間違いです。健康食品ブームにも同じ事が言えそうです。あまり健康のために役に立たない、あるいはむしろ害のある多数の健康食品がテレビの宣伝でバカ売れしているのは、まさに皆様の“不老不死の薬を探し求める”心をくすぐる結果でしょうか?

日本人が高齢でも、健康で活躍できるのは、世界の最先端を走る医療が皆さんの健康をサポートしているからではないでしょうか。

私は女性の健康をサポートする臨床医として、「女性のホルモン療法」を長く手掛けてきた経験を踏まえ、閉経前後のいわゆる更年期障害治療法としてのホルモン補充療法中心にお話します。

私は、女性の方の健康問題が中心の産婦人科医です。だから残念ながら、男性であるのに、男性の加齢に伴う健康問題にはあまり関心を向けてきませんでした。その報いなのか、数々の病気を経験してきました。

しかし、今回、少し男性のホルモン療法の勉強を致しました。にわか勉強の結論ですが、男性も私が長らく携わってきた女性のホルモン療法と基本的には同じ考えで取り組むべきとの考えにいたりました。

現在、日本での男性のホルモン療法は限られた大学病院や内科の開業医などが、少し取り組んでいますが、未だ一般的ではありません。米国も同様のようです。

米国では、1993年から2004年の約10年間で市販の男性ホルモン剤の売れ行きが毎年5倍増えるほどの勢いで、男性の間では、広く行き渡りつつあるようです。

医療としてではなく、男性が筋力アップや他の思惑(性力アップ)で市販の男性ホルモン剤を使用しているようです。

米国FDA(日本の厚生労働省)は最近、高齢男性の男性ホルモン剤使用による副作用(心臓発作や脳卒中)に警告を出しました。また、これも最近ですが、男性の性力アップには、男性ホルモン剤は効果が殆どないとの論文が発表されました。

確かに、男性のホルモン補充療法は未だ議論の余地が残されています。

女性のホルモン補充療法は、私が長年取り組んできた経験から自信を持ってお勧めできます。

しかし、日本産婦人科医会は2002年、米国NIHが試みた高齢女性へのホルモン補充療法で心血管疾患や脳卒中、浸潤性乳癌を増加させるため危険とする論文が発表されたことから、我々に注意を促す通達を出しました。

高齢男性の男性ホルモン剤使用による副作用(心臓発作や脳卒中)への警告と類似することです。

私は、殆どの産婦人科医が当時ホルモン補充療法を忌み嫌い、罪悪視する環境の中でも、私のクリニックではホルモン補充療法を継続してきました。現在、米国NIHが試みた高齢女性へのホルモン補充療法は危険とする報告は誤っていたと修正されています。

私の女性のホルモン補充療法の長きにわたる経験と、俄か勉強した男性のホルモン補充療法の知識から、ホルモン補充療法は少なくともバカ売れしている健康食品やビタミン剤よりは、確実に皆様の健康維持の手助けになる手段です。しかし始皇帝が探し求めた不老不死の薬はどこにもありません。















 


 


 


 


 


 


 


 


 

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