2016年02月

Lecture on human pregnancy No.16 Progestogen treatment for recurrent miscarriage did not show efficacy; a new study published in the prestigious medical journal said. (1)


The literature said as follows.

The study objectives were to verify undetermined clinical question of if the treatment using progestogen, which is an essential (therefore most important) hormone for maintaining pregnancy, can significantly suppress recurrent miscarriage or not.


The study protocol they used were, administration of micronized progesterone vaginal suppository preparation 400mg twice-daily, from a time after a positive urinary pregnancy test (no later than 6 weeks of gestation) through 12 weeks of gestation. Spontaneous pregnant women who have several episodes of miscarriage in the past were enrolled in the study. Four hundred and four women in the active arm and 432 women assigned to placebo.


The primary endpoint was live birth after 24 weeks of gestation and at this point it was determined completion of treatment with success.

The study outcomes were 65.8% in the active treatment arm and 63.3% in the placebo arm, as a result, a statistical difference was not demonstrated.

The authors gave some discussions in the literature based on their results. I would, however, try to argue against their comments.


1.    Firstly, the study was conducted on a multicenter, large scale setting which was a strength of the study (investigation). A large number of enrolled cases indeed speaks to strength.

However, careful observation of patient condition -by physicians who are skilled in common with standardized medical judgement criteria- is important in the clinical studies. Socioeconomic background differs from one patient to another. Particularly, disparities may be large in the US between racial or ethnic characteristics, or among various income status.


Recently, healthcare professionals including physicians, who look after pregnant women would not advise women to undertake rest regimen. As an old generation obstetrician of myself, it was hammered into my head that to take adequate rest is a fundamental approach for miscarriage aversion.


The point I want to make here is if, in the study protocol, an advisory criteria for the rest regimen for participants had been controlled or not. It was not mentioned in the paper.


2.    The second argument is the dose and type of progestogen preparation. According to the authors, dose and administration were followed in accordance with that of luteal function maintenance method used in the in-vitro fertilization.

In the IVF technology, dose and type of hormone are critical factors for successful implantation of the embryo (i.e. conception) after transferred back into the uterus. The type of hormone preparation is also in question.


In the literature, the authors said the dose and dosage is based on a previous report using 400mg daily administration of progestogen vaginal suppository, which was said effective in maintaining luteal function in IVF. (2)  In addition, the authors referred to a number of literatures, including their own reports, that progestogen vaginal suppository was effective in the treatment of preterm labor. (3-5)

There are ample of reports suggesting estrogen (follicle hormone) should be used concomitantly for maintaining luteal function in IVF because, by this way, implantation rates improves. (6)


What about hormone dynamics after conception? Mechanisms of hormone dynamics after conception has been elucidated by A. Klopper and other obstetric scientists. (7)


It is well known that both hormones markedly secreted in amount from feto-placental unit in accordance with progression of gestation. Progesterone is produced by corpus luteum in the early phase of gestation thereafter shifted to the placenta, gradually with its formation and development.

This timing of hormone production shift is called “luteal– placental shift” and normally takes place during 6 to 11 weeks of gestation. This is however, a phenomenon seen in pregnancies with normal menstrual cycles.


The study protocol was; treatment with progestogen or placebo to be initiated at positive urinary pregnancy test through 12 weeks of gestation then compare outcomes. Either fetus of 42days of gestation at the start of treatment or cases of unconfirmed latest menstruation days were excluded. 

I have some doubt about accuracy of gestation weeks of women enrolled in the study as the setting was multicenter trial. The amount of progesterone production tends to decrease during “lutealplacental shift.” (8)


Perhaps the central drawback of this study, despite its large sample size, is its protocol; termination of the treatment at 12 weeks.

In other words, cases with 6-11 weeks of gestation, which may have been on “lutealplacental shift”, could have been included.


Next issue is the estrogen (follicle hormone) argument. We reported several times that the treatment of gestational hypertension or preterm labor using both progestogen and estrogen showed good results since, one trial case in 1969 of severe gestational hypertension, followed by many cases of threatened preterm labor have been witnessed. (9)

Here, I am referring to the dose escalating method using progesterone and estrogen concomitantly with reference to the concentration of these hormones measured in the normal pregnancy.


I wonder why estrogen supplemented treatment has not been tried would wide for preterm labor except for our cases.

Since ample of IVF clinical reports exist at present using estrogen (follicle hormone) for maintaining function of corpus luteum, would it not necessary to optimize clinical benefits of estrogen for the treatment of miscarriage?


Under the dynamic physiology of pregnancy, would it also not necessary to reconsider at this point of time, progesterone mono-dosing therapy to be tailored to flexible-dosing combination schedule? (9) 


(1)    Coomarasamy A et al. N Engl J Med 2015;373:2141-8

(2)    Nosarka S et al. Gynecol Obstet Invest 2005;60:67-74

(3)    Coomarasamy A et al. BMJ2011;342:d1914

(4)    Da Fonseca EB et al. Am J Obsetet Gynecol 2003; 188:419-24

(5)    Fonseca EB et al. N Engl J Med  2007;357:462-9

(6)    Kutlusoy F et al. Gynecol Endocrinol 2014;30:363-366

(7)    Tulchinsky D & Ryan KJ 1980 Maternal-fetal endocrinology WB

SaundersCo. Philadelphia USA

(8)    Creasy RK & Resnik R 2004 Maternal-fetal medicine, fifth edition

Saunders Co. Philadelphia USA

(9)    Mizutani S& Mizutani E Exp Clin Endocrinol Diabetes

2015;123:159-164


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dr水谷の女性と妊婦講座No.67: 世界トップ水準の医学雑誌が掲載した「流産を繰り返す妊婦の治療薬として黄体ホルモンは無効」という論文は正しいのでしょうか?





▽米国で発行されている『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン』という世界トップレベルの医学雑誌があります。この雑誌の2015年11月号に「流産を繰り返す妊婦の治療薬として黄体ホルモンは無効」という趣旨の論文が掲載されました。英バーミンガム医科歯科大学のArri Coomarasamy(アリ・クマラスワミ)氏を中心とした、英国とオランダの大学の共同研究グループによる臨床研究です。



▽論文によると、黄体ホルモンは妊娠の維持に最も大切だが、黄体ホルモンの治療が流産を繰り返す女性に有効か否かが不確かなため、この研究が実施されたと記されています。即ち流産を繰り返す女性に黄体ホルモンの治療が有効かを調べたのです。



▽まず、その方法です。400㎎の黄体ホルモン膣坐薬を、遅くとも妊娠6週までに妊婦が尿で妊娠検査薬を使い妊娠を確認してから、妊娠12週まで投与しました。



▽対象は、過去に複数回流産しているが、今回初めて自然妊娠した妊婦です。404人に黄体ホルモンを、432人に偽薬をそれぞれ投与しました。



▽治療効果は、妊娠24週以降の生児分娩で判定しました。妊娠24週まで妊娠が維持できれば、黄体ホルモン投与は有効と判断したわけです。



▽結果は、黄体ホルモン群では65.8%、偽薬群では63.3%でした。双方に統計学的に意味のある差は出なかったとしています。



▽この結果を基に著者らは「流産を繰り返す妊婦の治療薬として黄体ホルモンは無効」という考え方を述べています。果たしてそうでしょうか。私の考えは違います。



▽この論文は「研究の優れた点は、多施設共同研究であり、症例数が多い」と主張しています。症例数が多いのは確かに説得力があります。しかしながら、臨床研究は、可能な限り一定の判断基準を共有する医師が、患者を細やかに観察することが大切です。患者背景には、社会経済的な差があるのは当然です。特に米国では、人種間や経済格差は大きいと考えられます。



▽私のように、一昔前の教育を受けた産婦人科医は、流産治療の根本が安静であることは頭に叩き込まれています。ところが、最近の妊婦の保健指導に当たる方々は、産婦人科医を含め、妊婦にあまり安静の必要性を指導しないようです。



▽私が、ここで指摘したいのは、この臨床研究では安静指導を含め統一された妊婦指導項目が決められていたかです。残念ながら、論文では統一された妊婦指導項目が存在したかは一切述べられていません。



▽次の問題点は、ホルモン剤の投与量とその種類です。論文では、投与量と方法は、体外受精での黄体機能維持での方法に準拠したとしています。

体外受精では、受精卵を子宮に戻して、その受精卵が着床(妊娠成立)するには、ホルモン剤の投与量とその種類が重要です。またホルモン剤の種類も議論の残るところです。



▽論文は、400mgの黄体ホルモン膣座薬を、毎日投与することが体外受精での黄体機能維持に有効とする報告(2)を根拠としています。

また膣座薬による方法は、クマラスワミ氏自身の論文を含めて、膣座薬の黄体ホルモン投与が切迫早産治療に有効とする論文を根拠としています(3-5)。



▽しかし体外受精での黄体機能維持には、エストロゲン(卵胞ホルモン)も投与すべきとする考え方もあり、それによって受精卵の着床率がより改善されるとする報告も多数存在します(6)。



▽さて妊娠成立以降のホルモン動態は、どのようなものでしょうか?

英国のA. Klopper (クローパー)氏をはじめ多くの産科内分泌研究者によって、妊娠時の2つのホルモンの動態は明確になっています(7)。



▽よく知られた事実ですが、胎児―胎盤系からは2つのホルモンが妊娠進行とともに著しく増えるのです。

黄体ホルモンは、妊娠初期では卵巣の黄体で作られます。しかし次第に胎盤が完成されていくと、卵巣に代わり胎盤で作られるようになります。





▽この黄体ホルモンの産生が、黄体から胎盤への移行の時期は、黄体・胎盤シフトと呼ばれ、ほぼ妊娠6-11週とされています。これはあくまで月経周期が正確な妊娠での生理現象です。



▽論文では、患者が尿の妊娠反応が陽性反応したら、その時点から妊娠12週まで黄体ホルモン治療を行い、偽薬群との比較試験をしたと記述しています。さらに対象症例から最終月経が不明確な妊婦や治療開始時に妊娠42日以上の胎児を確認した症例は除いているとも述べています。



▽多施設共同研究でこうしたいくつもの例外症例を設けて、対象妊婦の妊娠週数を正確に把握するのは果たして可能なのでしょうか。私は疑問です。



▽黄体・胎盤シフトの期間では、黄体ホルモンの産生は減少傾向になります(8)。症例数が多いとはいえ、この研究の最大の問題点は、妊娠12週で治療を中止していることではないでしょうか。



▽言い換えると、黄体・胎盤シフトと呼ばれ、ほぼ妊娠6-11週に当たる症例が含まれている可能性が十分考えられます。



▽次にエストロゲン(卵胞ホルモン)の問題です。私は、妊娠高血圧症や切迫早産に黄体ホルモンのみならず卵胞ホルモンの投与が効果的な治療法であることを1969年に重症妊娠高血圧症の妊婦に試み、その後も切迫早産に有効なことも報告してきました(9)。



▽即ち、エストロゲンとプロゲステロンを正常妊娠における産生量を基準にして、妊娠週数毎に増量する方法です。切迫早産の治療に、エストロゲンが有効とする報告は、私たちの報告以外未だにありません。未だ世界で試みられないのは何故でしょうか。



▽体外受精での黄体機能維持は、エストロゲン(卵胞ホルモン)も投与すべきとする報告が、現在は多数存在しています。エストロゲンの流産に対する治療的意味も考慮に入れるべきではないでしょうか。



▽またプロゲステロンを一定量として治療する考え方も、妊娠時のダイナミックな変化を考えれば工夫すべき時に来ていると思っています。



複数国の多施設共同研究であれこれと例外規定を作っていったら、複雑になりすぎて間違いが起こり易くなるでしょう。いたずらに症例数が多いから正しいと判断すると、臨床におけるその正しい方向性を見失う危険性を私は考えるのですが、皆さま如何お考でしょうか?



参考文献

(1)Coomarasamy A et al. N Engl J Med 2015;373:2141-8

(2)Nosarka S et al. Gynecol Obstet Invest 2005;60:67-74

(3)Coomarasamy A et al. BMJ2011;342:d1914

 

(4)Da Fonseca EB et al. Am J Obsetet Gynecol 2003; 188:419-24

(5) Fonseca EB et al. N Engl J Med  2007;357:462-9

(6)Kutlusoy F et al. Gynecol Endocrinol 2014;30:363-366



(7)Tulchinsky D & Ryan KJ 1980 Maternal-fetal endocrinology  WB Saunders Co. Philadelphia USA

(8)Creasy RK & Resnik R 2004 Maternal-fetal medicine, fifth edition Saunders Co. Philadelphia USA

(9)Mizutani S& Mizutani E Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015;123:159-164





 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 

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