2016年04月

Dr水谷の女性と妊婦講座No.70「なぜか米国で立ち消えたオキシトシンレセプター阻害剤を早産治療薬として開発する計画」



ペプチドホルモンの1つ、オキシトシンは、妊婦さんの陣痛促進剤として古くから使用されてきました。そのオキシトシンの働きを妨げるオキシトシンレセプター阻害剤は、早産治療薬として開発が始まり、既に長い歴史を持っています。



私はこのブログで、日本で早産治療薬として承認されているベーター刺激剤(心臓への負担が重い喘息治療薬の転用剤)や硫酸マグネシウムが胎児に及ぼす悪影響を、何度も指摘しています。



一方、EU(欧州連合)は、オキシトシンレセプター阻害剤を切迫早産治療薬として承認しています。



最近、日本でもEUに追随するような動きがあります。開発の歴史を踏まえて紹介します。



まず、オキシトシンレセプターの研究は、大阪大産婦人科の木村正教授がオキシトシンレセプターの遺伝子配列を決定し格段に進歩しました。(1)



私もオキシトシン分解酵素(P-LAP)の研究に長年取り組んでいます。オキシトシン分解酵素は、オキシトシンレセプターに働き掛けるのではなく、オキシトシンそのものを血中で破壊(分解)し働きをなくしてしまい、子宮収縮を止めます。



私が、オキシトシン分解酵素の研究を始めた1970年ごろ、オキシトシンレセプターの概念は不確かでした。そのためオキシトシンレセプター阻害剤の研究に強い関心は持っていたものの、それ以上にはなりませんでした。





幸いサントリー生物医学研究所の協力で、私は1996年、念願のオキシトシン分解酵素(P-LAP)の遺伝子配列を決定しました。(2)「天安門事件」の前年の1988年。私は北京大で開催されたシンポジウムに参加して、P-LAPに関する講演をしました。私の発表に対し、米国のオルソ(製薬会社)の研究者Dr. Hahn(北朝鮮から米国へ移住)が、私に質問しました。



講演か終わると、彼は「自分は会社でアトシバン(オキシトシンレセプター阻害剤)の開発に取り組んでいる研究者です」と自己紹介し、アトシバンを早産治療薬として開発する意気込みを話しました。



オキシトシンレセプター阻害剤の開発は、スイス・フェーリング社など欧州勢も手掛けていました。(3)

その後、オキシトシンレセプター阻害剤の研究開発については、米メルクが本格的に基礎研究を試み、数々の論文が基礎医学雑誌に報告されました。(4,5)





ところが、1990年代末になると、メルクは突然、アトシバンの基礎研究から撤退したのです。どうしてなのか、私は不思議でたまらず、「アトシバンに胎児毒性などの成績が出てきたのだろうか」などと考えていました。欧州ではアトシバンが「トラコシル」という製品名で販売されているにも関わらず、メルクが開発を断念した理由はいまなお謎のままです。

それから、時が経ちました。私はオキシトシンレセプター阻害剤が細胞増殖を抑えるとする論文に遭遇しました。(6)

仮に、この論文が正しいなら、アトシバンは胎児発育を抑える因子として働きます。つまり早産治療薬としては不都合な事実です。突然、メルクがアトシバンの基礎研究から撤退したこととの因果関係は分かりませんが、FDAはアトシバンを早産治療薬としてはいまだに認めていません。



オキシトシン、アンジオテンシンなど、胎児が自身の発育・成熟とともに分泌を増加させる、これらのホルモンは胎児自らの成長・発育因子として胎児の成長に深く関与する、と私は考えています。

薬理学(ホルモン作用)の基礎知識として、私たちはオキシトシン、アンジオテンシンなどの母体側での働き、子宮収縮や血管収縮(血圧上昇)のみに注目してきていました。しかし、これらホルモンが、胎児の発育・増殖因子としても大切なホルモンである事実に、もっと注目すべきではないでしょうか。



「妊婦の治療薬は、胎盤を通過しないものが開発されるべきだ」。米Mayo Clinic の腎臓内科の医師は、論文でそう指摘しています。(7)



(1)Kimura T et al. Nature1992356,526-529

(2)Rogi T et al. J Biol Chem 1996;271:56-61

(3)Bossmar T et al. Am J Obstet Gynecol 1994;171,1634-1642

(4)Thompson KL et al. Drug Metab Dispos 1997;25,1113-1118

(5)Williams PD et al. Adv Exp Med Biol 1998;449,473-479

(6)Reversi A et al. J Biol Chem 2005;280:16311-18

(7)Brown  C M , Garovic V D Drugs (2014) 74:283296


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 

Dr.水谷の女性と妊婦講座No.69米フレミンガム研究関連論文が「認知症の発症率は30年間で低下」と報告 高血圧の予防はアルツハイマー型認知症の予防?


 

▽皆さんは「2025年問題」をご存知ですか。国民の4人に1人が75歳以上の後期高齢者になる超高齢社会になるという話です。長寿は大変喜ばしいのですが、健康が伴わないと手放しでは喜べません。超高齢化社会では、残念ながら、認知症患者の増加が予想されています。

 

 

▽私は、認知症と高血圧症の間に何らかの因果関係があると睨んでいますが、医学雑誌に掲載されていた、ある論文に目が留まりました。米国のフラミンガム研究に関連した論文です。心臓病の患者なら、ご存知方も多いでしょう。フラミンガムは米ボストン近郊にある小さな町の名前です。

 

 

▽1948年。この町で米国立心臓研究所(現国立心臓・肺・血液研究所)の指導の下、米国で増え続けていた心血管合併症対策を探る大規模な疫学研究が始まりました。「フラミンガム・ハート・スタディ」(FHS)です。

 

 

▽このFHSに参加した住民の認知症発症率は、30年間に経時的に低下していることを、米ボストン大医学部のClaudia L Satizabal氏らの研究グループが突き止め、医学雑誌に発表していました。研究グループは、1975年以降30年間の認知症発症率の時間的傾向を調べていました。

 

 

▽具体的には60歳以上の5,205例(人)を、4つの時期(第1197783年、第28691年、第39298年、第4200408年)に分けて、認知症の5年発症率を計算しました。ベースラインの各時期の平均年齢は6972歳、女性が5659%を占めました。371例(人)が認知症を発症し、第1期は100人当たり3.6人、第2期は同2.8人、第3期は同2.2人、第4期は同2.0人と経時的に低下しました。

 

 

▽疫学的な計算方法を用いると、認知症の相対的な発症率は、第1期に比べ第2期は22ポイント低下、第3期は38ポイント低下、第4期は44ポイント低下したことになるそうです。リスク低下は、高校卒業以上の集団にのみ認められ、高校を卒業していない集団では有意差はありませんでした。

 

 

▽認知症の相対的な発症率とFHSで得られていたデータをクロスすると、肥満と糖尿病を除く、ほとんどの血管リスク因子の有病率と脳卒中、心房細動、心不全関連の認知症リスクは、いずれも経時的に減っていました。ただ、これらの傾向だけでは認知症発症率の低下は十分説明できなかったそうです。論文の著者は「認知症の発症率は30年間で経時的に減少したが、これに寄与した因子は同定されなかった。寄与因子のさらなる探索が求められる」とさらなる研究の必要性を呼び掛けています。 (1)

 

 

 

▽ここで1つの事実を指摘します。それは、認知症発症率が経時的に低下している30年間は、降圧剤の進歩と時を同じくしていることです。私は1970年頃から、妊娠高血圧症の診断と治療に取り組み、胎児に由来するアンジオテンシンⅡ(以下アンジオテンシン)という血圧を上昇させるホルモンが、妊娠高血圧症の本質と考えていました。

 

▽1989年2月。私は米カリフォルニア州のCasa Sirena Marina ホテルで開かれたアンジオテンシンゴードン会議に参加しアンジオテンシン分解酵素(APA)のポスター演題を提出しました。APAが生体中最強の血圧上昇ホルモン「アンジオテンシン」のどのアミノ酸を分解(切断)することで、血圧上昇作用を失くしてしまうかを明らかにした研究です。

 

▽ゴードン会議では、世界で初めてARBの作用機序を明らかにしたディユポン社のZimmermannが講演しました。Zimmermannは、アンジオテンシンのどのアミノ酸がアンジオテンシ受容体(セプター)に結合して、血圧上昇作用を失くすかを分子レベルで明らかにし、ARBの薬剤応用への道を拓きました。共にアンジオテンシンを構成するアミノ酸の働きを研究するという共通点があったため、Zimmermannの講演にひときわ魅かれました。

 

 

 

▽認知症は、アルツハイマー型、脳血管症型、レビー小体型など様々な種類があります。患者が最も多いのはアルツハイマー型です。アルツハイマー型認知症は、アルツハイマー病とも呼ばれます。患者の大半は60歳以降に発症する老年性アルツハイマー病です。

 

 

▽亡くなったアルツハイマー病患者の脳を調べると、皮膚に観られる“シミ”と同様、脳でも"シミ"が観察されます。このシミは、「老人斑」と呼ばれ、アルツハイマー病は大脳皮質の神経細胞に多くの老人斑がみられるのが特徴です。

 

 

▽老人斑は、神経細胞に有毒なアミロイド・ベータ蛋白(Aβ)が神経細胞外に沈着しています。このためAβの蓄積をアルツハイマー病の本体とする「Aβ仮説」が有力視されていますが、原因と断定されているわけではありません。

 

 

▽健常者でも40歳を過ぎると、老人斑が観察されるようになり、その数は加齢に従って増加していきます。健常者と比べ、アルツハイマー病患者の脳の老人斑の数は非常に多く、脳全体に広がっています。

 

 

▽認知症と降圧薬との関係では、米ウェイク・フォレスト大の研究グループは、降圧薬『アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE阻害薬)』のうち、脳に作用するタイプのACE阻害薬に認知症リスクを減らす可能性があることを突き止めました。アンジオテンシン受容体阻害剤(ARB製品名はディオバンやブロブレスなど)の内服で認知症の発症率が低下傾向になるとする報告も数多くあります。

 

 

▽ACE阻害薬も、ARB(アンジオテンシン受容体阻害剤)も、優れた降圧剤で世界的に普及しています。どちらの薬も生体(体内)で最も強力な血圧を上昇させるホルモン「アンジオテンシン」の働きを抑えて血圧を下げます。

 

 

 

▽アルツハイマー病患者の大半は、通常60歳以降に発症する老年性アルツハイマー病です。他方、高血圧症は、ほとんどの高齢者に現れる疾患の1つです。疾患の原因は、結果からはアクセス出来ません。病理変化は言うまでもなく、生体の動的変化の結果を見ていることになります。


▽1981年、私は胎盤にアンジオテンシン分解酵素(APA)が存在し、そのAPAはアンジオテンシンを強力に分解して血圧を下げることを突き止めました。16年後の1997年、理化学研究所脳科学総合研究センター(理研BSI)の西道隆臣氏らのチームが、アルツハイマー病患者の血中APA活性は正常人と比べて低下しており、APA活性測定はアルツハイマー病の診断と予後判定に有効なマーカーとする論文を発表しています。ACE阻害薬はアンジオテンシンの生成を、ARBはアンジオテンシンの受容体への結合を阻害します。西道氏らの論文は、アルツハイマー病の病因として高血圧の関与、なかでもアンジオテンシンの関与を強く示唆する成績と思います。(2)

▽どこかしら「禅問答」の様で恐縮ですが、高血圧症とアルツハイマー病。この2つの疾患の予防薬や治療薬は、アンジオテンシンの作用をいかに抑えるか、がカギを握っていると思っているのですが…。

 

 

 

(1)Satizabal CL, et al. N Engl J Med. 2016;374:523-532.
 (2)Kuda T, et al.Biochem Biopys Res Commun. 1997;231:526-530.



 






















 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 


 






















Dr.水谷の女性と妊婦講座No68:頸動脈硬化症の女性に対するホルモン補充療法(HRT)が米国で再び推奨され始めている。



このブログNo.62で次のようなことを書きました。

日本産婦人科医会は2002年、米国NIHが試みた高齢女性へのホルモン補充療法(HRT)で心血管疾患や脳卒中、浸潤性乳癌を増加させるため危険とする論文が発表されたことから、私たち開業医に注意を促す通達文を出しました。



その当時、HRTは更年期女性の健康に好影響があり、動脈硬化の予防にもなるとして、推奨する内科医も多かったのです。

しかしNIHの論文が発表されたのを契機に、産婦人科同様、HRTは世界的にも下火になっていきました。

私は、大半の産婦人科医がホルモン補充療法を忌み嫌い、罪悪視する中、ホルモン補充療法を続けてきました。その療法は、決して間違っていない、と信じていたからです。



時は流れました。14年後の今年、HRTの受難地・米国で次の様な論文が有名な医学雑誌に発表されました。

経口卵胞ホルモン剤を用いたホルモン補充療法は、頸動脈の内膜・中膜の肥厚で評価される無症候性アテローム性動脈硬化の進行を抑えるのに関連する。即ち、閉経後の早期(6年以内)に始めたHRTは、頸動脈の内膜・中膜の肥厚で評価される無症候性アテローム性動脈硬化の進行を抑制するという論文です。子宮筋腫などで子宮摘出を受けた女性には経口卵胞ホルモン剤のみ、それ以外の女性にはプロゲステロン45㎎膣ゲル(黄体ホルモン)を併用しています。(1)



これは、閉経後の健康な女性を対象にした米国・南カリフォルニア大のHoward.N.Hodis氏らの臨床試験で明らかになりました。閉経後の早期あるいは10年以上経過後にホルモン補充療法を開始した場合では、心臓CTを使った画像診断で評価されるアテローム性動脈硬化に有意な影響は認められませんでした。ホルモン補充療法は、16年かけて再び日の目をみようとしています。



(1)Hodis.HN,et-al.Eng.J.Med.2016;374:1221-1231


 


 


 


 


 

HRT (hormone replacement therapy) and OC (oral contraceptives) carry health risks such as breast cancer? Is it true? Doctor Mizutani’s lecture on Women’s Health and pregnant Women’s Health and Mother-To-Be series No.17.




According to the statistics from the Japan foundation of Promotion for Cancer Research, the incidence of breast cancer increased by five-fold in the past thirty years, since 1980, reaching to more than seventy-two thousand diagnosed cases in 2011; the fact equates one in twelve may develop breast cancer sometime in her life.

Why this happened? :the onset of breast cancer. Why does it continue to increase? What are the underlying causes? These questions are on the attention attracted in the public domain.

As a member of  obstetrics-gynecology specialists, we all experience how important are the estrogen and progesterone, collectively named female hormones, for maintaining human physiology.

Female hormones are tightly connected to women’s physiology such as pregnancy and delivery, as well as menarche, menopause, and benign tumor such as myoma uteri or menstrual disturbances in reproductive ages. Female hormone preparations are frequently prescribed and crucial medications in obstetrics and gynecology specialty.

In my blog No.63, I mentioned that there is no scientific rationale in the overflowed information that, the pill causes cancer or thrombosis. How could it be true that female hormones (or pills), that energize pro-female physiology as a primary source of life, possess any health-related risks? I should assertively say that these kind of health information have none of scientific bases, just disseminating nonsense messages.

If OC(low dose contraceptive pills),possesses risks of cancer or thrombosis, it means that female hormones, primarily pro-female substances, increase risks of cancer or thromboses: that is essentially in contradiction. A pill means a small tablet medicine.

Such a high incidence of cancer -as to one in twelve affected in lifetime- cannot be caused by female hormone use, it is a woman’s self contradiction of being woman otherwise.

Then how should we understand this? Japan Society of Obstetrics and Gynecology produced a clinical guideline, a reference for standard treatments mainly for young trainee physicians. You can get a hint for solution if you carefully go through the pages of OC guideline 2015 version.

In the pages explaining OC and a risk of breast cancer, it reads; from the analysis of large number of cases published in 1996, an increase of incidence in breast cancer can be recognized with OC use, but only shortly after starting OC and is no longer found after ten years of discontinuation of OC.

More to the reference literatures in the guideline finds, just precise and eye-opening one, which opposed to fallacious information saying pills make cancer and thrombi. One of these reported the results of the survey conducted between 2007 and 2010 by British family physicians in BMJ (British Medical Journal).

It says, prescriptions for pills started in 1968 (Showa  43rd year),and during 39 years after, two groups; who ever used pills and who never use pills were surveyed in the study. Both groups recruited about twenty three thousand women and a total follow up period was eight hundred and thirteen thousand woman-year and three hundred and seventy eight thousand and six woman-year respectively.

The result. There was no difference in the incidence of breast cancer between two groups. In fact, mortality was lowered by 12 percent in the pill users. Reduction of the incidence in the gynecological cancers such as, colon cancer, rectal cancer, cancers of uterine corpus and ovaries; cardiovascular diseases; ischemic heart diseases; others such as respiratory and infectious diseases, were also found.

The authors also concluded that there was no relationship between mortality and the duration of pill use.

Based on this analysis, BMJ literature drew the conclusion that said, prognosis of pill use as long as 39 years does not increase mortality, and the use even contributes to the maintenance of health.

Another study investigating use of pills and health outcomes conducted by British midwives was also published  in the same journal in 2014. Again, the results were similar. This health survey followed 121,701 individuals over 36 years (1976-2012), of those, pill users were 57,951 and non-users were 63,626. Having compared these two groups, it concluded as follows.

No difference between the groups regarding every cause of death was found. Overall, breast cancer death in users did not increase, and death cases from ovarian cancer were decreased in pill users.

In the introduction of 2015 OC guideline in Japan, it says, after analyzed a large number of cases of breast cancer and pill use since 1996,incidence of cancer increases immediately after starting OC. Which indicates the risk of onset may be slightly increased with OC.

I have introduced another story in my blog. Japan Society of Obstetricians and Gynecologists, a domestic specialty body of general practitioners, dispatched a warning letter regarding health risk of HRT (Hormone Replacement Therapy) to the members in 2002. Because, one American literature was published which concluded that menopausal hormone replacement therapy is accompanied by the elevated risks of cardiovascular diseases, stroke and invasive breast cancer, following to the results of NIH trials.

However, we now know that there has been a lot of limitations in this NHI’s report –on menopausal HRT and associated health risks. Female hormones are also used in HRT for postmenopausal women, principally the same as of OC. Around the time in 2002, prescriptions for female hormone preparations were markedly held back in Japan as well as in overseas after NIH report.

On the other hand, according to the literature published in 2003 in JAMA (Journal of American Medical Association), an increased incidence of invasive breast cancer (advanced) in postmenopausal women who have been prescribed with female hormones was observed compared to non-prescribed; a sign manifested in around 4 years after initial prescription. Contrast to this, with early stage breast cancer (in-situ), there was no difference found.

What has been the consequence of global hesitation in the use of female hormone since NIH report? A study results published in Annals of Oncology –a specialty journal in cancer- clearly answered the question. The study was to analyze breast cancer patients registered in two institutions in France between 1990 and 2010. Incidence of breast cancer increased after 1990, in which both cases of invasive and early stage showed upward trend since 2003. In contrast to this, after 2003 towards 2010, invasive cases (advanced cancer) curved toward a decreasing trend, while the early stage cases kept increasing.

We can draw a clear message out behind this fact. That is, the female hormone is a causal factor of increased incidence of invasive breast cancer, but not of one-in-twelve type. I dare say in a perverse way, use of HRT or OC have a side effect (beneficial effect) for early detection of life-threatening type of breast cancer. These regimens  actually promote early detection against breast cancer risks, don’t they?

In my previous blog, I referred to the New York Times news, famous American actress Miss. Angelina Jolie (39 years old) accepted to receive not only resection of normal breast, but also bilateral ovaries after examination of breast cancer genes. According to the US health statistics, hereditary breast-ovarian cancer may be seen in about only 5% of total breast cancer patients.

Lastly, I would tach to some odd statements found in the 2015 OC guideline. It says, the use of OC in Japanese women is as short as 14 years. True? I should give my comments on this statement.

In 1954, American physiologist doctor Gregory Goodwin Pincus (1903-1967) developed a combined pill using estrogen and progesterone and carried out the first clinical trials.

At that time of the era, population growth was on the explosion in the Mid-South America, Latin countries. America provided these countries with pills free of charge, which was an innovative birth control method on people’s eye.

In 1966, I was into a obstetrics-gynecology physicians’ office in Nagoya University (professor Naotaka Ishizuka). Late doctor Masaaki Iida, who was a hoped candidate for a professor seat, devoted himself into the basic scientific research on the pill. We all remember clearly about his enthusiastic works.

Before long, the drug was launched under the brand name Anovlar, ever since the pill has been extensively prescribed among practitioners. The component of estrogen and progesterone in modern pills has been lowered to 20 but it was 50 of estrogen at that time (this type still used presently). A core members of the medical office in Nagoya University was steroid research group and post graduate research theme was the pill. Back in late 1963, basic research for pills had already been underway in this country.


 

 

 

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